Четвёртая часть эпической саги о Пандоре возвращает нас в мир, где борьба за выживание обретает новые, личные измерения. Джейк Салли и Нейтири, уже не просто вождь и духовный лидер, а семья, переживает глубокую личную трагедию — смерть Нетейама. Эта утрата становится точкой кристаллизации новых конфликтов.
Действие разворачивается спустя годы после событий первого фильма. Джейк Салли полностью отказался от человеческого прошлого, став вождем клана Оматикайя и отцом семьи. Он, его возлюбленная Нейтири и их дети находят пристанище у морских на'ви клана Мэткэйна, чтобы укрыться от возвращающихся на Пандору человеческих силиконовых сил.
Действие разворачивается в разрушенном мире Спайра — городе, парящем над руинами цивилизации, где техника соседствует с магией, а богатые жители Ирода живут в небесных небоскрёбах, в то время как простолюдины влачат существование в мрачных подвалах. Главная героиня, Алита, пробуждается как киборг без воспоминаний, но с reflexes элитного бойца.