Фильм «Мона Лиза и кровавая луна» переносит зрителя в загадочный и влажный Новый Орлеан, где магия смешивается с уличной реальностью. Главная героиня, молодая женщина с редкой телепатической способностью, совершает побег из закрытого лечебного учреждения, оказавшись на улицах города, охваченного странной лунной аурой.
Рекламщик Джо До без вести пропавший 20 лет провёл в запертой комнате, не зная ни причин своего пленения, ни личности похитителя. Спустя два десятилетия его внезапно выпускают на свободу, но это не конец кошмара — лишь начало более жестокой и персональной пытки. Освобождённый, но сломленный, он начинает собственное расследование, которое быстро превращается в опасную охоту.
Лента переносит нас в жаркий, пропитанный предрассудками американский Юг конца шестидесятых. Успешный репортёр Уорд возвращается в родной городок, чтобы раскрыть громкое убийство влиятельного шерифа-расиста. Он уверен в невиновности заключённого, ожидающего казни, и видит в этом шанс для сенсационного материала и справедливости.