После событий предыдущих фильмов Сэм Уилсон официально принимает эстафету от Стива Роджерса, становясь новым Капитаном Америкой. Президент США Таддеус Росс, чьи отношения с Уилсоном были далеки от идеальных, предлагает ему государственную должность, что ставит героя перед сложным выбором между служой стране и личными принципами.
В 1916 году отважная и принципиальная археолог Лили Хоутон, сестра известного учёного, получает в руки древнюю карту, указывающую на место, где в глубине амазонских джунглей растёт легендарное «Дерево жизни» — цветок которого, по преданиям, способен исцелять любые раны и болезни. Опасаясь, что карта попадёт не в те руки, она решает действовать быстро.