После громкого разрыва с Джокером Харли Квинн провозглашает свою независимость, взорвав химзавод и потеряв покровительство. Теперь вся криминальная подпольная Готэма охотится за ней, а сама она вынуждена скрываться, защищая случайную подругу — карманницу Кассандру, укравшую бесценный бриллиант у могущественного мафиози Романа Сайониса.
После победы над маньяком в свой день рождения Триш думает, что наконец-то обрела спокойствие. Но её кошмар возвращается с новой силой: убийца нацелился на самых близких ей людей, и единственный способ их спасти — снова вступить в цикл бесконечного дня. Ситуация усложняется до предела, когда научный проект её друга Райана, призванный разорвать временную петлю, работает не так, как планировалось.