Лондон, весна 2020 года. Город погружён в необычную тишину из-за введённого карантина. В одной из квартир, насильно объединённых общей ситуацией, снова живут Линда и Пэкстон — бывшие супруги, чьи пути давно разошлись. Она — целеустремлённый менеджер международной компании, привыкшая к контролю и карьерным высотам. Он — простой и непосредственный курьер, для которого важны простые радости жизни.
Мегамозг — гений, чьи амбиции и интеллект не имеют равных в Метро-Сити. Годы безуспешных попыток захватить город, постоянно перечёркиваемых легендарным супергероем Метро-Мэном, превратили его в икону злодейства, но также и в объект постоянных насмешек. Финальный, тщательно спланированный план приводит к неожиданному результату: супергерой погибает. Победа оказывается горькой.
Знакомые по первому фильму гости нью-йоркского зоопарка — амбициозный лев Алекс, неунывающая зебра Марти, тревожный жираф Мелман и жизнерадостная бегемотиха Глория — после рискованного побега с тропического острова снова оказываются в беде. Их самолет терпит крушение, и компания вынуждена искать спасение в сердце Африки, где для каждого найдутся свои испытания.