Фильм переносит нас в конец 1950-х годов, в стены государственной больницы Ипсиланти в штате Мичиган. Эпоха, когда психиатрия опиралась на суровые, зачастую бесчеловечные методы лечения, а пациенты с параноидальной шизофренией считались безнадёжными. В этот жёсткий мир приходит доктор Алан Стоун, чьё научное любопытство и профессиональная честность сталкиваются с устоявшейся системой.
Фильм Джона Уотерса «Мамочка-маньячка-убийца» — это ядовитая сатира на американский suburban dream, где фасад безупречной семьи скрывает мрачную тайну. Бетти, казалось бы, воплощение идеальной супруги и матери: ухоженный дом, любящий муж, дети-отличники. Но как только её близкие уходят, она облачается в халат и берётся за кухонный нож, превращаясь в хладнокровного убийцу с изощрённым вкусом.