Фильм переносит зрителя в мрачное будущее, где после глобальной эпидемии вампиры стали доминирующей расой, а выжившие люди превратились в редкий и ценный ресурс. В условиях жестокого дефицита крови общество кровососов сталкивается с внутренним кризисом: одни пытаются синтезировать заменитель, другие — жестоко эксплуатируют оставшихся людей.
Два года спустя после скандального распада Тайной корпорации её экс-участники живут раздельно. Фред, Дафна, Шэгги, Велма и верный Скуби-Ду получают таинственные приглашения на Зловещий остров, где во время весенних каникул начинают происходить пугающие, явно сфабрикованные сверхъестественные события.